Genforschung eröffnet neue Optionen im Kampf gegen Krebs Genforschung eröffnet neue Optionen im Kampf gegen Krebs
Wenn die Kommunikation zwischen Zellen gestört ist, kann das für den Menschen fatal werden. Es drohen schwere Krankheiten, nicht zuletzt auch Krebs. Bei der... Genforschung eröffnet neue Optionen im Kampf gegen Krebs

Wenn die Kommunikation zwischen Zellen gestört ist, kann das für den Menschen fatal werden. Es drohen schwere Krankheiten, nicht zuletzt auch Krebs. Bei der Zellkommunikation spielt der sogenannte Notch Signalweg eine entscheidende Rolle. Nun haben Wissenschaftler der Universitäten Hohenheim und Cincinnati die Struktur eines daran beteiligten Proteinkomplexes entschlüsselt.

Genforschung eröffnet neue Optionen im Kampf gegen Krebs. Es handelt sich um Zellkommunikation. Genetiker der Universität Hohenheim entschlüsselten mit US-Kollegen zentralen Proteinbaustein im Notch Signalweg und belegen ihn im Modellorganismus der Drosophila (Fruchtfliege)Die Kenntnisse eröffnen neue Möglichkeiten, diesen Signalweg zu steuern – und damit auch der Therapie. Die Ergebnisse wurden in der Fachzeitschrift „PLOS Biology“ veröffentlicht.

Ein hübsches, buntes Gebilde auf dem Schreibtisch der Wissenschaftler. In trauter Eintracht mit einer Stoff-Fruchtfliege, ist das anschauliche Modell Symbol bahnbrechender Erkenntnisse für die Genetiker.

Es ist das Modell eines Proteinbausteins: dem sogenannten Repressorkomplex, der bei der Zellkommunikation eine zentrale Rolle spielt“, erklärt Dr. Dieter Maier vom Fachgebiet Allgemeine Genetik an der Universität Hohenheim. „Zusammen mit den Kollegen an der Universität Cincinnati konnten wir seine Struktur nun entschlüsseln und die Funktionen in vivo, also bei lebenden Fruchtfliegen, belegen.“

Die Rede ist vom sogenannten Notch Signalweg. Er ist in allen höher entwickelten Tieren vorhanden und wird bei der Zellkommunikation benötigt, um die Differenzierung von Zellen zu steuern. „Wenn dieser Signalweg gestört ist führt dies zu Erbkrankheiten, die vor allem Herz und Skelett betreffen. Aber auch zu Krebserkrankungen und Leukämie.“ erklärt Prof. Dr. Anette Preiss, die das Fachgebiet Allgemeine Genetik an der Universität Hohenheim leitet.

Modell des neu entschlüsselten Proteinkomplexes - und des Haustieres der Forscher, die Fruchtfliege Drosophila melanogaster | Bildquelle: Universität Hohenheim, Dr. Dieter Maier

Modell des neu entschlüsselten Proteinkomplexes – und des Haustieres der Forscher, die Fruchtfliege Drosophila melanogaster | Bildquelle: Universität Hohenheim, Dr. Dieter Maier

Der Schlüssel zur Steuerung des Signalweges ist die Proteinstruktur

Der Notch Signalweg funktioniert vereinfacht wie ein Ein- und Ausschalter“, erklärt Dr. Maier den Prozess, der mit vielen ungewöhnlichen Namen einhergeht. „Den Einschalter kennt man schon recht gut: Wenn ein Protein-Bereich namens ‚Suppressor of Hairless‘ an die DNA anschließt, wird Notch aktiviert. Aber ‚Suppressor of Hairless‘ wird zum Ausschalter, sobald das Protein ‚Hairless‘ daran andockt. Über die Strukturen, die diesem Komplex zugrunde liegen, wusste man bisher kaum etwas.“

Jetzt gelang es den amerikanischen Kooperationspartnern um Prof. Dr. Rhett A. Kovall, mittels Röntgenstrukturanalyse die Struktur dieses Proteinkomplexes zu identifizieren. „Das gibt uns neue Werkzeuge, um den Signalweg zu regulieren“, legt Prof. Dr. Preiss dar. „Wenn wir die Struktur kennen, können wir neue Medikamente entwickeln. Man könnte z.B. kleine Moleküle bauen, die in die Zellen eindringen, sich dort anstelle von ‚Hairless‘ an das Protein binden und das Notch Signal ausschalten.“

Genetische Veränderungen ermöglichen Steuerung

Die Strukturanalyse zeigte eine bisher unbekannte Proteinbindung: „Die Bindung von ‚Hairless‘ an den ‚Suppressor of Hairless‘ ist sehr stark – um sie einzugehen, muss ‚Suppressor of Hairless‘ seine Struktur stark verändern, so dass ‚Hairless‘ tief in das Protein eindringen kann“, so Dr. Maier.

Der Genetiker fand zusammen mit Dr. Heiko Praxenthaler in dessen Doktorarbeit einen weiteren Ansatz: „Wir haben die Proteine an mehreren Stellen gentechnisch so verändert, dass die Bildung des Ausschalters, aber nicht die des Anschalters gestört wird“, erläutert er die Vorgehensweise der Forscher. „Damit sind wir in der Lage auch das Signal zu regulieren.“


Versuche mit Fruchtfliegen belegen neue Erkenntnisse

Dass das tatsächlich funktioniert, haben die Wissenschaftler anhand der Fruchtfliege Drosophila melanogaster, einem bekannten Modellorganismus, demonstriert. „Die mutierte Drosophila-DNA haben wir vermehrt und in die Fliegeneier mikroinjiziert. So konnten wir genetisch veränderte Fruchtfliegen heranziehen.

Bei diesen genveränderten Tieren gelang es den Forschern in den Mechanismus einzugreifen. „Anhand bestimmter Merkmale, beispielsweise der Ausprägung und Größe der Augen, konnten wir erkennen, dass wir nun den Notch Signalweg steuern können“, zeigt sich Dr. Maier begeistert.

Bisher wurden Krankheiten, die auf einem fehlerhaften Notch Signalweg basieren in der Regel über Antikörper behandelt. Doch langfristig, so die Hoffnung der Forscher, könnte die Entschlüsselung dieser Vorgänge in der Therapie Verwendung finden – mit einer direkten Steuerung des Signalweges.

Text: Lydia Polwin-Plass auf Basis der Pressemitteilung Uni Hohenheim von Elsner / Töpfer
Headerbild:  Modell des neu entschlüsselten Proteinkomplexes – und des Haustieres der Forscher, die Fruchtfliege Drosophila melanogaster | Bildquelle: Universität Hohenheim, Dr. Dieter Maier

Originalstudie:

Zhenyu Yuan, Praxenthaler, H., Tabaja, N., Torella, R., Preiss, A., Maier, D., Kovall, R.A.: Structure and Function of the Su(H)-Hairless Repressor Complex, the Major Antagonist of Notch Signaling in Drosophila melanogaster; in: „PLOS Biology“ (published: July 12, 2016):

 http://dx.doi.org/10.1371/journal.pbio.1002509

Eine Abbildung aus dem Artikel diente als Cover für die Juli-Ausgabe von PLOS Biology. Zudem wurde er durch einen einführenden Artikel referiert:

http://dx.doi.org/10.1371/journal.pbio.1002524

Hintergrund zum Projekt:

Das Projekt „Repression mechanisms of the Notch-signalling pathway in Drosophila“ fördert die DFG mit 190.000 Euro. Es startete am 1. März 2013. Kooperationspartner des Fachgebiets Allgemeine Genetik an der Universität Hohenheim ist die Arbeitsgruppe von Prof. Dr. Rhett A. Kovall von der Universität Cincinnati College of Medicine in den USA sowie Dr. Rubben Torella von der Universität Cambridge in Großbritannien.

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Lydia Dr. Polwin-Plass

Promovierte Journalistin und Texterin, spezialisiert auf die Themen Kultur, Wirtschaft, Marketing, Vertrieb, Bildung, Karriere, Arbeitsmarkt, Naturheilkunde und Alternativmedizin. Mehr über Dr. Lydia Polwin-Plass auf ihrer Website: http://www.text-und-journalismus.de